La localidad está considerada uno de los parajes más hermosos de Italia gracias a su rico patrimonio tanto histórico y arquitectónico como también natural, al estar incluido dentro del parque nacional del Gran Sasso y Montes de la Laga.

El 24 de agosto de 2016 la localidad fue sacudida por un terremoto de magnitud 6,2 en la escala de Richter, que azotó el centro de Italia, siendo Amatrice una de las ciudades más afectadas. Con un saldo de más de 200 víctimas mortales y daños muy graves, la ciudad fue prácticamente borrada del mapa.

En el área de Amatrice se han encontrado restos arqueológicos prehistóricos, así como restos de edificios romanos y tumbas. Después de la caída del Imperio romano de Occidente, la zona pasó a formar parte del Ducado de Spoleto, perteneciente a la ciudad de Ascoli Piceno. El pueblo de Matrice se menciona por primera vez en 1012 en los papeles de la Abadía de Farfa, en la confluencia de los ríos Tronto y Castellano.

En 1265, durante el reinado de Manfredo de Sicilia pasa a formar parte del Reino de Sicilia. Después de la captura del último de los angevinos, Amatrice se rebeló y fue sometida por Carlos I de Anjou en 1274, aunque mantuvo una especie de autonomía como universitas. Durante los siglos XIV y XV estuvo a menudo en conflicto con las ciudades vecinas de Norcia, Arquata y L’Aquila, y sus tropas tomaron parte en el sitio de esta última bajo el mando de Braccio da Montone. En el curso del conflicto entre los angevinos y los aragoneses por la posesión del reíno de Sicilia, Amatrice eligió este último bando. En 1529 fue tomada por las tropas de Filiberto de Chalôns, general al servicio del emperador Carlos V, que la entregó a su general Alessandro Vitelli.

Más tarde, Amatrice fue tomada por los Orsini y los Medici de Florencia, que se quedaron hasta 1737. La ciudad fue severamente dañada por un terremoto en 1639, al hallarse en una zona con cierto historial sísmico, que se reprodujo dramáticamente en 2016.

Tras la unificación de Italia, quedó como parte de los Abruzos y fue anexionada al Lacio en 1927.

El 24 de agosto de 2016, un terremoto de magnitud 6,2 azotó Amatrice, devastando la ciudad y acabando con la vida de al menos 295 personas. Sergio Pirozzi, el alcalde de Amatrice, dijo que la ciudad "ya no existe". Más adelante, Pirozzi anunció que "tres cuartos de la ciudad habían sido destruidos.". Cerca de Amatrice, las localidades de Accumoli y Pescara del Tronto también sufrieron los efectos del terremoto.

Famoso en todo el mundo por sus platos de pasta: Gricia, Amatriciana, Caccio e Pepe, La Carbonara.